Прискорення пошуку антимікробних пептидів за допомогою Google Antigravity
Pengfei Tian, Maxwell L Bileschi, Zoi Tsangalidou, Sukhdeep Singh and Lucy. J. Colwell
Нові антибіотики вкрай необхідні для подолання зростання рівня антимікробної резистентності, але пошук нових терапевтичних засобів часто є повільним і трудомістким процесом. Завдяки Google Antigravity, нашій агентній платформі розробки, цей процес тепер можна спростити.
Google Antigravity надає агентне наукове робоче середовище, яке допомагає біологам швидко знаходити, структурно оцінювати та визначати пріоритетність перспективних цілей, перетворюючи фрагментований пошук у багатьох базах даних на єдиний сеанс роботи. Воно також допомагає дослідникам переглядати мільйони раніше нехарактеризованих білків у базі даних UniProt за допомогою ProtNLM — моделі, яка прогнозує біологічну функцію за амінокислотними послідовностями.
Цей технічний огляд демонструє, як біологи використали Google Antigravity для виявлення нового кандидата в антимікробні пептиди, який, за прогнозами, має активність проти патогенів, що спричиняють інфекції дихальних шляхів. Виявлений тут провідний кандидат уже проходить лабораторну перевірку.
Пошук нових антимікробних пептидів
Зростання рівня антимікробної резистентності є однією з найнагальніших глобальних криз у сфері охорони здоров’я та до 2050 року може призвести до приблизно 10 мільйонів смертей щороку у світі. Щоб запобігти цьому, нам терміново потрібно відкривати нові терапевтичні засоби. Антимікробні пептиди (AMP), зокрема бактеріоцини, є перспективною альтернативою традиційним антибіотикам, оскільки вони природним чином еволюціонували для націлювання на фундаментальні вразливості конкуруючих бактерій — від клітинних оболонок до життєво важливих внутрішньоклітинних механізмів, — що ускладнює розвиток резистентності у патогенів.
Експоненційне зростання геномного та метагеномного секвенування наповнило глобальні бази даних мільярдами природних амінокислотних послідовностей. Цей масив природних даних уже дав бактеріоцини, що використовуються у світі, як-от нізин, а також нещодавні прориви, отримані завдяки пошуку в геномах, зокрема даробактин, динобактин і ларіоцидин.
Однак багато з них досі залишаються в невивченій «темній матерії» білкових баз даних, а їхні функції не охарактеризовані, оскільки вони не схожі на відомі білки. Наприклад, UniProt — провідний у світі загальнодоступний ресурс інформації про білкові послідовності та їхні функції — містить мільйони послідовностей із невідомими функціями, безпосередньо перенесених із проєктів секвенування геномів.
Щоб подолати цю прогалину, Google розробила ProtNLM (Protein Natural Language Model) — модель глибокого навчання, навчену безпосередньо зчитувати еволюційну «граматику» амінокислотних послідовностей. Це дає змогу моделі прогнозувати біологічну функцію безпосередньо за сирими білковими послідовностями, доповнюючи мільйони раніше неназваних записів UniProt високонадійними функціональними мітками.
Огляд конвеєра ProtNLM, який перетворює сирі амінокислотні послідовності на біологічні анотації природною мовою для неперевірених записів UniProtKB/TrEMBL. Сфера функціональної анотації системи охоплює назви білків, коментарі щодо функцій, субклітинну локалізацію та терміни GO, а також ключові слова.
Колаборативний інтелект
Наукове відкриття рідко є одноетапним процесом; пошук життєздатних білків-кандидатів потребує людської інтуїції та ітерацій для врахування нових емпіричних доказів. Працюючи в Antigravity, дослідник і ШІ-агент починають із постановки конкретної біологічної мети: знайти та обчислювально перевірити нові AMP у Streptococcus pseudopneumoniae. Під час інтерактивного багатораундового сеансу дослідник спрямовує наукову стратегію, вирішуючи, які запитання поставити та які докази зібрати, тоді як агент бере на себе складну роботу з оркестрації міжбазових даних, структурного аналізу та синтезу наукової літератури.
Навігація у величезному просторі пошуку:
Агент запитує базу даних і відфільтровує мільйони записів до кількох кандидатів, які заслуговують на увагу. Тут агент знаходить бактеріоцин (ідентифікатор Uniprot: A0A0U0D591) довжиною 97 амінокислот із родини Lactococcin 972.
Перевірка новизни відкриття:
Щоб перевірити новизну цього відкриття, дослідник спрямовує агента на перевірку кандидата за курованими даними Swiss-Prot через сервіс EMBL-EBI NCBI-BLAST і підтвердження того, що цей пептид не має значущого гомолога послідовності серед вручну перевірених білків.
Аналіз тривимірної структури білка:
Дослідник спрямовує аналіз на структурні докази. Агент отримує 3D-модель кандидата з бази даних структур білків AlphaFold, порівнює її з експериментально визначеними структурами для виявлення віддалених гомологів і накладає моделі одна на одну, щоб оцінити схожість. Тут структурні докази підтверджують прогноз ProtNLM, показуючи, що укладання кандидата тісно відповідає експериментально визначеному бактеріоцину. Засіб перегляду структур в Antigravity дає змогу безперешкодно виконати цей структурний аналіз в одному місці.
Аналіз біологічного контексту навколо гена:
Агент виходить за межі самої молекули та досліджує її геномне оточення, визначаючи, чи підтверджує сусідній генетичний апарат гіпотезу про AMP. Перевіряючи фланкуючі гени, він виявляє показову закономірність: наш раніше неохарактеризований кандидат розташований перед тісно пов’язаним опероном, лише за 6 пар основ від проникності ABC-транспортера та потенційного партнерського білка, що зв’язує АТФ, поруч з іншим анотованим бактеріоцином і транскрипційним регулятором XRE. Це є вагомим контекстуальним доказом того, що він є частиною функціональної системи бактеріоцину.
Формування механістичної гіпотези на основі літератури:
Переглядаючи наявну літературу, агент припускає, як може діяти молекула та на які патогени вона може впливати. У цьому випадку наявні докази вказують на механізм дії, спрямований на поділ бактеріальних клітин, а прогнозований спектр активності охоплює кілька патогенів, стійких до лікарських засобів.
Створення експериментального плану:
Нарешті, агент перетворює результати своїх обчислень на практичний лабораторний протокол, що охоплює експресію білка, тестування антимікробної чутливості, перевірку взаємодії з мішенню та тестування токсичності in vitro, поєднуючи обчислювальний прогноз із лабораторним експериментом. Цей етап уже триває: цей кандидат — разом із кількома іншими, відкритими за допомогою того самого конвеєра, — проходить лабораторну перевірку, де експериментальні результати стануть остаточним випробуванням аналізу агента.
Кандидат, якого ми виявили під час цього огляду, є біологічно правдоподібним лідером, підтвердженим структурними та геномними доказами, але він усе ще потребує лабораторної перевірки. Значущість цього результату полягає в тому, наскільки радикально він знижує бар’єр для повсякденних біологічних робочих процесів, перетворюючи багатоденне фрагментоване сортування баз даних на один спільний сеанс. Хоча цей сеанс був зосереджений на вузькому діапазоні амінокислот у Streptococcus pseudopneumoniae, дослідники можуть спрямувати розмову в будь-якому напрямку, наприклад додати нові критерії фільтрації, досліджувати інші довжини послідовностей або націлитися на інші пріоритетні патогени. Розширюючи пошук від коменсалів людини до мікроорганізмів довкілля та далі, науковці можуть спрямовувати агента через UniProt для масштабного відкриття нових кандидатів у AMP.
Спільне 3D-полотно для інтерактивної співпраці
3D-структура білка може допомогти нам зрозуміти його біологічну функцію. Дослідження прогнозованого укладання кандидата у просторі є ключовим. Щоб забезпечити цей наскрізний робочий процес в одному робочому середовищі, ми представляємо Засіб перегляду біомолекулярних структур — інструмент 3D-візуалізації, безпосередньо вбудований в Antigravity.
Дослідник і агент спільно працюють зі спільним візуальним станом. Коли агент отримує структури з бази даних AlphaFold або власні прогнози науковця, він може динамічно керувати засобом перегляду. Наприклад, він може виділяти ключові функціональні ділянки, щоб наочно пояснити свої гіпотези. Важливо, що цей обмін інформацією відбувається в обох напрямках: такі дії, як виділення конкретних залишків або закріплення нотаток безпосередньо на кишені зв’язування, синхронізуються з агентом. Дослідник може просто позначити цікаву ділянку у 3D-просторі та запитати, наприклад, «Як ця β-спіраль може впливати на зв’язування з ліпідом II?», що дає агенту змогу одразу міркувати над точним структурним контекстом, який бачить науковець.
Засіб перегляду біомолекулярних структур в Antigravity показує структуру бактеріоцину-кандидата, прогнозовану AlphaFold, надаючи досліднику й агенту спільне 3D-полотно для вивчення та анотування функціональних ділянок.
Прискорення наукових відкриттів
Історично для отримання таких висновків, як у продемонстрованому вище робочому процесі, були потрібні фрагментовані та спеціалізовані програмні засоби: написання власних скриптів для запитів до баз даних, ручний експорт файлів до програм 3D-моделювання, робота з розрізненими геномними інструментами та співпраця з кількома експертами для розробки лабораторних тестів. Оскільки лабораторна перевірка залишається ресурсомісткою, критично важливо заздалегідь звузити простір пошуку до кандидатів із найвищою надійністю. Використання Google Antigravity дає змогу дослідникам ефективно орієнтуватися у величезному біологічному просторі пошуку, використовуючи точні прогнози функцій білків від спеціалізованої моделі.
Google Antigravity виконує наскрізне наукове міркування в одному місці. Це дає змогу науковцям більше часу приділяти оцінюванню якісних гіпотез, проведенню лабораторних експериментів і розв’язанню дослідницьких завдань.
Подяки
Ми хотіли б відзначити внесок таких членів команди: Maria Gabriela Cardoso, Victoria Johnston, Lexi Walker, Gena Hong, James King, Richard Green, Filip Radlinski, Artem Sobolev, Michael V. LeVine, Ruijie K. Zhang, Zachary Wu, Luca Schulz, Amy Danson, Tristan Oliver Kwan, Ryan Krueger, Oleg Kovalevskiy, Doug Fritz, Yunhan Xu, Sebastian Nowozin
Перекладено автоматично з англійської. Оригінал статті — за посиланням нижче.